El detective Leon S. Kennedy se encuentra encomendado con la tarea de rescatar al Dr. Antonio Taylor de unos raptores, pero su búsqueda se ve obstaculizada por una enigmática mujer. Mientras tanto, Chris Redfield está explorando un estallido de criaturas desagradables en San Francisco, donde la fuente de la infección resulta imposible de determinar. La única conexión entre las víctimas es que todas recientemente visitaron la isla de Alcatraz. Siguiendo esa pista, Chris y su grupo se dirigen a la isla, donde les aguarda un horror completamente inédito.